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Zwanzig Jahre sind vergangen seit den Ereignissen von Diablo II. Mephisto, Diablo und Baal wurden besiegt, doch von jenen, die sich den Herren des Schreckens, des Hasses und der Zerstörung in der Schlacht über das Schicksal Sanktuarios stellten, gibt es nur noch wenige, die genug Kraft besitzen, sich an die Gräuel zu erinnern, welche die drei Großen Übel über die Welt brachten. Und von denen, welche nicht selbst Zeuge der schrecklichen Erlebnisse gewesen sind, glauben die meisten, dass die Geschichten nicht viel mehr als Mythen sind. Aber es regt sich in Diablo III erneut etwas Böses in Tristram. Die Spieler werden einen Helden aus einer von fünf einzigartigen Charakterklassen erschaffen, und auf ihrer Reise neue und bereits bekannte Gegenden von Sanktuario entdecken, mächtige Gegenstände, Zaubersprüche und Fähigkeiten erlangen und Horden von Dämonen bekämpfen, um die Welt von Diablo III vor den neuen Schrecken zu bewahren.